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为指导上市许可持有人变更药品分类，欧盟出台了《人用药品供应分类变更指南》，明确了处方药转换为非处方药的申请程序和数据提交要求。本期将分享欧盟“Rx to OTC”转换管理制度，带大家一起来看欧盟OTC转换路径的同与不同。
欧洲议会和理事会指令92/26/EEC和2001/83/EC规定药品分为处方药和非处方药，并明确了分类原则和标准。为指导上市许可持有人变更药品分类（也称为药品“再分类”），欧盟于1998年发布了《人用药品供应分类变更指南》（A Guideline on Changing the Classification for the Supply of a Medicinal Product for Human Use），并于2006年进行了修订，该指南中明确了处方药转换为非处方药的申请程序和数据提交要求。
在欧盟法律框架下，包括已经脱离欧盟的英国在内，各成员国自行制定了本国的细化分类。例如，英国根据欧盟法律规定的原则，基于销售和供应终端的不同将药品细分为三类：处方药（Prescription Only Medicine，POM），仅可依据处方购买的药品；药房药（Pharmacy Medicine，PM），在药剂师指导下购买的药品；一般销售清单药（General Sale List，GSL），可在普通零售店例如超市购买的药品。这些分类之间可以相互转换。一些国家的药品监管部门也颁布了各自的指南以指导药品分类的变更，例如英国药品和保健产品管理局（Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）颁布了《英国药品分类变更指南》（How To Change The Legal Classification Of A Medicine In The UK）。
欧盟2001/83/EC指令规定以下情况应归属为处方药：如果没有医学监督，即使正确使用，也可能存在直接或间接危险的药品；经常在很大程度上会被不正确使用，进而可能对人体健康产生直接或间接危害的药品；制剂或所含原料药的活性成分和/或不良反应需要进一步研究的药品；通常应根据医生处方进行肠道外给药的药品。不属于这些情形的药品则归属为非处方药。
欧盟在《人用药品供应分类变更指南》中对处方药的界定标准做了进一步的解释，并阐述了非处方药应具备的重要特征：
①一般毒性低，且无相关的生殖毒性、遗传毒性或致癌性；在普通人群中发生严重A型不良反应的风险低，发生严重B型不良反应的风险非常低；与常用药物不会发生导致严重不良反应的相互作用。
②患者可以正确地自我评估状态或症状，有能力排除可能具有相似症状但不适合使用该药品治疗的疾病。
③包装内说明书和标签等书面信息必须切实有助于安全和有效地使用药品；信息必须清晰、充分，以便患者在没有医学监督的情况下能够正确使用；禁忌、相互作用、警告和注意事项等应清晰描述且通俗易懂。
④滥用、误用或未按说明使用对健康的损害很小等。另外，欧盟要求申请转换为非处方药的药品一般应有至少5年作为处方药广泛使用的经验，但如有充分理由（例如活性成分已在食品中使用，或是已知活性成分的体内代谢产物），作为处方药使用的时间要求可以放宽。
对于一个处方药是否能够转换为非处方药，除对药品自身安全性的考量外，该指导原则特别关注作为非处方药，患者是否能够正确使用以及对标签的理解力。
在欧盟范围内，变更药品分类可通过集中程序，将申请提交给欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA），也可以通过单国、互认或分散程序，将申请提交给相应成员国的药品监管机构。
欧盟把上市许可范围内的药品分类变更界定为重大变更，上市许可持有人可按照已有上市许可的Ⅱ类变更（Type II Variation）提交申请；如果分类变更还涉及规格、剂型、给药途径等方面的变化，则需要在已有上市许可的基础上提出延伸申请（Extension Application）。除此之外，另外提交独立的非处方药上市许可申请也是可以选择的途径。
各个国家也针对通过单国、互认或分散程序的药品分类变更出台了各自细化的规定。以英国为例，MHRA规定药品再分类申请可采取以下路径：
①提交已有上市许可的变更申请；
②先递交一个简单的简略申请（Simple Abridged Application）获得完全相同的上市许可，再递交分类变更申请；
③直接递交一个标准的简略申请（Standard Abridged Application），实质上就是把简单的简略申请与药品法律状态的分类申请合并到一个申请中。由于英国规定一个上市许可只能有一种法律状态，后两种路径可使同一个产品获得不止一种的法律状态。
原则上，上市许可持有人和其他相关方（专业组织、患者团体等）均可提交再分类申请；但是，由于要求申请者必须拥有适当的数据和/或上市许可，实际上该类申请均是由上市许可持有人提出。
4.1 集中程序的转换申请
对于通过集中程序的转换申请，EMA的人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）在对非临床和/或临床数据进行审评后，会就分类变更给出欧盟范围内的唯一意见，欧盟委员会决定是否批准分类变更。
4.2 单国、互认或分散程序的转换申请
对于单国、互认或分散程序，则由各国家药品监管机构做出决定。以英国为例，MHRA的药物警戒和风险管理（Vigilance and Risk Management of Medicines，VRMM）部门负责处理药品分类变更申请和相关政策事务。MHRA构建了包括提交前、申请提交、审评、生命周期维护四个阶段的药品再分类工作流程，并根据做出决定的过程不同把再分类申请分为重大（Major）、标准（Standard）和简单（Simple）三类。其中，需要在机构内寻求专家意见的分类变更属于“Major”程序，例如新治疗分类中第一个产品或已上市产品的新目标人群；如果在审评过程中确定不需要咨询专家意见，例如某一治疗分类中的第二个产品且在安全性上和第一个产品没有明显差异，则可由“Major”程序转为“Standard”程序；如有类似产品已经完成再分类程序，在此基础上提交的“me-too”申请属于 “Simple”程序，根据变更性质的不同，可能属于IB或II类变更。“Major”程序涉及复杂的征求意见过程，在审评阶段，MHRA会征求特别组建的包括非处方药供应和使用方面的专家、相关领域的治疗专家、患者代表等在内的受再分类影响最大的利益相关方小组意见，此后还要咨询CHMP的意见，在做出最终结论前要在MHRA网站公示21天，征求公众意见。
欧盟在《人用药品供应分类变更指南》中说明，为支持供应分类变更申请需要提交的安全性和有效性文件取决于活性成分的性质和变更的程度。在所有情况下均需要以专家报告的形式提交非临床和/或临床研究概况；专家应基于当前的科学知识，采取明确立场解释申请的合理性，并证明所申请产品不符合任何处方药标准。另外，需要提供非临床和/或临床安全性总结、不良反应信息等，以证明所申请药品符合非处方药的特征。除非申请中包含了适应症或用法用量等方面的变化，一般不必提供临床有效性的证据。该指导原则强调，标签和包装内说明书是申请资料的重要内容，审评机构会对全部信息以及是否能够有效保护患者免受任何安全危害进行仔细审查；该指导原则也提出了对标签和说明书内容的原则性要求，并特别指出标签说明书可读性应符合欧盟指南的要求。
一些国家也出台了更为细化的要求。例如，英国MHRA说明再分类申请资料要求会因申请类型（POM和PM之间转换或PM和GSL之间转换）而不同，并对不同程序的再分类申请资料格式和内容做出详细规定。对于“Major”和“Standard”程序，申请资料中需要包含以下要素：
①产品信息，包括产品特性总结（Summary of Product Characteristics，SPC）、标签和患者说明书；
②再分类临床概述，这是对所申请的非处方药进行的关键评估，证明该产品不适用于任何处方药标准，在申请作为GSL时，还应证明该产品在没有药剂师监督下售卖和供应也具有可接受的安全性；
③风险管理计划（Risk Management Plan，RPM），概括与产品再分类相关的重要风险以及管理这些风险的措施，如清晰的产品信息、对药剂师和药店员工进行适当教育培训的规定等。
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课题负责人 |
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陈 震 |
郑州大学药学院教授，亦弘商学院研究员 |
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课题组成员（按姓氏拼音排序） |
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陈 宁 |
亦弘商学院研究助理 |
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邓万和 |
西安杨森制药有限公司注册事务部总监 |
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杜 逸 |
欧力士亚洲资本高级副总裁，医疗大健康部门主管 |
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何一妮 |
葛兰素史克消费保健业务大中华区法规事务部高级总监 |
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贾 卡 |
原惠氏制药有限公司注册事务负责人 |
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贾颖君 |
百特（中国）投资有限公司注册事务副总监 |
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李丽华 |
百洋医药集团有限公司市场管理总监 |
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栗艳彬 |
百济神州（北京）生物科技有限公司药品注册项目管理总监 |
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孟晓峰 |
人福普克药业（武汉）有限公司总裁 |
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潘红波 |
赛诺菲（中国）投资有限公司药政事务部药政事务高级总监 |
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沈梦娟 |
亦弘商学院研究助理 |
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陶巧凤 |
浙江省食品药品检验研究院副院长 |
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田春华 |
国家药品不良反应监测中心基本药物处处长 |
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汪 鳌 |
中国非处方药物协会秘书长 |
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王冬妮 |
拜耳医药保健有限公司保健消费品部药政事务高级经理 |
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王 璐 |
艾昆纬企业管理咨询（上海）有限公司产品总监 |
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杨建红 |
亦弘商学院研究员 |
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叶 真 |
北京金象大药房医药连锁有限责任公司总药师 |
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张 苒 |
北海康成（北京）医药科技有限公司药政负责人 |
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张彦彦 |
亦弘商学院教务部副主任/副总监 |
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赵 芬 |
原人福普克药业（武汉）有限公司高级质量经理 |
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郑瑞霞 |
参天制药（中国）有限公司公司事务部执行副总监,注册部负责人 |
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项目管理 |
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杨建红 |
亦弘商学院研究员 |
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课题委托单位 |
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中国食品药品国际交流中心 |
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课题支持单位 |
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上海强生制药有限公司 |
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拜耳医药保健有限公司 |
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葛兰素史克日用保健品（中国）有限公司 |
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重庆植恩药业有限公司 |
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东北制药集团沈阳第一制药有限公司 |
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致 谢
声 明
本篇主要内容已在《中国药事》2020年第34卷第11期“非处方药管理制度研究专栏”中发表，题目为《国外处方药与非处方药转换管理制度的研究及对我国的启示》。转载请联系我们，引用请注明来源，侵权追究责任。
下期预告
下期将继续以“Rx to OTC”转换为主题，梳理日本OTC转换路径的转换标准、申报路径、工作流程和资料要求等内容，探讨其转换路径的管理要求及相应风险管控措施。敬请期待！
往期回顾：
亦弘研究 | 美国处方药与非处方药转换管理制度的研究
