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亦言堂丨关于药品上市后变更管理几个问题的思考
发布时间:2020-06-24 点击次数:1121 作者:亦弘商学院


集言百家,述说药谈,灼见放采,集于亦言堂。
 
“亦言堂”专栏,聚焦医药行业发展中的关键制度和关键技术问题;听取各方见解,汇集行业观点,在开放、包容、理性、务实的氛围中交流分享,以丰富我们的思考并深化我们的认知。
 
 
上市后变更管理是药品全生命周期质量管理的重要内容。为配合新版《药品注册管理办法》“基于风险的药品变更分类管理”监管理念的落地实施,国家药监局发布了药品上市后变更指南等多个配套文件,为药品上市后变更研究和变更管理提供指导。
 
学院组织行业专家进行专题讨论,形成了对变更管理的基本共识,并梳理出药品上市后变更实施过程中需关注的几个问题,旨在引发业界同仁的理念交流与思想碰撞。

 

 

已上市药品变更管理的基本共识
 
 

在产品生命周期中,基于各种因素的考量,药品上市后变更的出现非常普遍。由于变更不仅对药品的质量而且对持续供应和药品可及性都会产生影响,因此,药品上市后变更管理是监管机构共同关注的议题,ICH指导原则《Q12:产品生命周期管理的技术和法规考虑》(Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management)也应运而生。

 

2019年8月我国颁布的《药品管理法》明确“对药品生产过程中的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理;属于重大变更的,应当经国务院药品监督管理部门批准,其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告”。基于风险实施变更分类管理,改变长期以来按照事权管理变更的模式,更加彰显其科学合理性。

 

2020年新修订的《药品注册管理办法》进一步明确了药品上市后变更的分类管理(审批类变更、备案类变更和报告类变更)和分级管理(国家局、省局)模式,并发布已上市药品变更研究技术指导原则(征求意见稿),指导持有人开展研究,以落实基于风险进行变更研究和变更分类管理的理念。

 

药品上市后变更实施中需关注的几个问题
 
 
基于风险的变更管理对于各级监管机构和持有人都是新的挑战,需要在实践中不断积累经验,提升能力。药品上市后变更管理实施的初期,以下问题需要加以关注和解决。

 

1、关于变更分类的沟通交流机制

 

基于风险的变更分类管理,核心是科学地评估变更风险。上市许可持有人(MAH)需要基于对产品和工艺的理解,以及对产品关键质量属性和影响关键质量属性的各因素的充分认知,进行风险识别和评估,开展相应的研究验证工作。

 

目前国家药监局发布的《已上市药品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿)》(化学药品和生物制品),列举了不同变更事项对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的典型重大变更、中等变更、微小变更的情形,可有效指导MAH开展药品上市后变更研究,为审评人员提供审评指导。

 

然而,鉴于变更的复杂多样性,指导原则很难穷尽所有可能的变更情形;同时,新的变更管理制度下,变更监管主体包括国家药监机构和省级药监局两级,在新制度实施初期,必然存在变更分类难以界定或界定有歧义的问题。

 

鉴于此,建立切实可行的沟通交流机制显得迫切且重要。该沟通机制的主要考虑如下:

 

(1)建立申报前变更分类界定的沟通交流机制:包括国家药品审评中心与省局、国家药品审评中心与MAH之间的沟通交流等;

(2)建立申报后变更分类错误纠偏的沟通机制:包括变更分类错误时企业撤回的沟通,以及国家药品审评中心与省局之间就申报后变更分类错误的沟通和交互等。

 

2、关于备案管理的细化

 

2020年新修订的《药品注册管理办法》明确了审批类变更、备案类变更和报告类变更不同分类及相应的上报路径,但未明确“备案类变更”的具体管理要求。因此,建议进一步完善备案管理。主要考虑如下:

 

(1)建议明确“变更备案提交”与“变更执行”的时间。如:备案提交后的一定时间(例如30个工作日)后如未提出异议,持有人可执行该变更,以妥善处理执行变更和生产管理的关系。

(2)建议明确备案类变更的证明文件的内容、出具形式和送达方式,以便整合变更管理信息档案。

 

3、关于年报管理的总体考虑

 

年报是已上市药品变更管理的重要途径之一,较低风险的变更经研究评估后可立即实施,并通过年报提交变更研究内容。年报管理有助于节省监管资源,增强监管灵活性,促进企业自律和社会共治,推动企业持续改进生产工艺。
 

但我国目前还未发布和明确年报的具体要求,且目前各相关文件涉及到若干类年报,包括MAH年报、DSUR(研发期间安全性更新报告)、CMC年报(上市后药学微小变更年报)、PV年报等;不同年报的递交途径也不一致(部分报省局,部分报国家局)。

 

因此,建议进一步完善年报管理,主要考虑如下:

 

(1)年报的内容要求应考虑与再注册工作有效衔接;

(2)将年报分为上市前的DSUR和上市后PV年报以及MAH年报(包括药学微小变更),并出台相关指导原则,对年报的格式、内容及递交途径进行规范和明确。

(3)建立年报信息的共享机制,提升其利用度,减轻监管方和企业方负担。

 

 

4、关于变更档案管理系统

 

 

随着MAH制度的不断深化和落实,医药市场灵活性不断增强,药品研发、生产可能为不同主体,跨区域、多点委托生产等情形将顺势而生。加之监管主体包括国家药监机构和省级药监局两级,对变更实施及时、全面、精准的监管愈发重要且必要。

 

建议建立统一的变更档案管理系统,确保各级监管机构及时、全面、准确掌握“审批类变更”、“备案类变更”及“年报类变更”的信息,实现变更信息的汇聚、互联和共享,确保监管的有效性。


 

5、关于变更执行的过渡期


 

目前多数变更都会引起药品包装标签等信息的变化,变更批准后,需要按照新批准的信息重新设计包装标签;对于批准后方可实施的药学变更,需要按照新批准的处方工艺等准备生产。因此,变更的执行应考虑设定一定的过渡期限,以便企业合理安排变更实施引发的生产经营活动,提高监管灵活性。目前我国新修订的药品注册相关法规及配套文件仅明确了药品变更的申报审批流程及技术资料要求,但对于变更批准后的实施缺乏清晰的法条释义,也没有明确设立过渡期。

 

建议对于批准后方可实施的重大变更和按照备案管理的行政管理信息的变更,设置一定期限的执行过渡期,并在批件中明确。过渡期内,如果变更前产品的质量、安全性、有效性没有问题,应当考虑适宜的监管要求。

 

 

6、关于进口药品变更提交“允许药品变更的证明文件”的必要性

 

 

2017年《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》(国家食品药品监督管理总局第35号令)提出“对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药,取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求”。即我国对于境外的化药和治疗用生物制品新药注册申请,已经取消提交药品上市证明性文件(CPP)的要求。

 

但在变更受理审查指南(征求意见稿)中,仍提出“对于境外生产药品上市后变更,需要提交境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文”。

 

考虑到境外的新药注册申请已经取消提交药品上市证明性文件(CPP)的要求,若境外生产药品的上市后变更仍须待国外批准后方可在我国递交申请,则应对该要求的必要性和合理性予以斟酌。

 

建议考虑取消提交境外药品管理机构出具“允许药品变更的证明文件”的要求。

 

 

7、关于生物制品制造检定规程的考虑                                

 

 

目前,生物制品制造检定规程包括制造和检定两部分,相关内容要求非常详细。《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿)》规定,中等变更A类需以补充申请方式申报。而制造检定规程中工艺过程和质量控制部分变更属于中等变更A类情形,即,这些变更都要提交国家药品监管部门审批后实施,对此,企业和监管机构都将投入大量的资源,其必要性和可能性需要审慎评估。

 

此外,还应从科学监管的角度,审慎评估生物制品制造检定规程中涉及变更内容的详略程度以及监管方对其的依赖度。

 

 

8、ICH Q12管理理念和管理工具的宣传和应用

 

 

ICH Q12指南《药品生命周期管理的技术和法规考虑》(Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management)基于风险管理体系,提出药品生命周期的变更分类和管理体系,以便于在产品生命周期中以更可预测和有效的方式管理上市后CMC变更,推动企业和监管机构的协调,促进药品的创新和持续改进,加强药品供应的保障和改善。

 

《已上市药学变更研究技术指导原则》(化学药品和生物制品)(征求意见稿)均提出持有人可以在具备充分条件的情形下,运用ICH Q12中的各种变更管理工具,对变更进行研究和分类,实现变更操作方面的灵活性。

 

目前国内对ICH Q12的管理理念和变更管理工具还缺乏深入的了解。因此,不断加强对Q12主要管理要素,如既定条件(ECs)、批准后变更管理方案(PACMP)、产品生命周期管理(PLCM)和药品质量体系(PQS)等的理解、学习、培训和应用,增进监管机构与企业的沟通,将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

 
 
 
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